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发布日期：2024-07-23 01:45 点击次数：101
*仅供医学专科东说念主士阅读参考【SDMS-419】美人の身体的コンプレックスを、じっくり弄って羞恥責めしたらビックリするほど濡れた
既往DESTINY-Breast04（DB04）推测获得了打破性获益，使得HER2低抒发成为乳腺癌新的诊疗亚型，抗HER2靶向诊疗获益东说念主群从HER2阳性拓展至HER2低抒发（IHC 1+或2+/ISH-），开启了HER2低抒发晚期乳腺癌靶向诊疗新时间。DESTINY-Breast06推测在DB-04推测的基础上将诊疗线数提前，同期进一步膨胀了抗HER2诊疗下限。该推测于6月2日在2024年ASCO大会的理论摘记专场初度公布了驻防数据（摘绚丽：LBA1000），激发普通关爱和念念考。医学界肿瘤频说念特邀王殊诠释就DB06推测伸开深刻解读和点评，以启迪临床实施。
DESTINY-Breast06推测破局内分泌耐药逆境，或再次打破抗HER2诊疗下限
DB-04推测是乳腺癌HER2低抒发限制首个到手的Ⅲ期推测，纳入了HR+和HR- HER2低抒发（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）、内分泌难治及1-2线化疗后的滚动性乳腺癌患者。该推测露出，T-DXd在HR+/HER2低抒发东说念主群展现出了极大的疗效上风。但DB-04推测线数相对靠后，入组东说念主群在应用T-DXd前至少进行一线化疗。DB-06推测则是在DB-04基础上进一步探索，相较于DB-04推测，主要有以下两点永逝：
1） 比较DB-04入组东说念主群诊疗线数提前，DB-06推测纳入晚期阶段未过程化疗且收受过至少两线内分泌诊疗的患者。这些患者包括晚期一线CDK4/6i+ET 6个月内发扬、或晚期至少2线ET的患者（若启动赞助内分泌诊疗24个月内复发则作为一线诊疗）。推测主要非常为BICR评估的HER2低抒发东说念主群。
2） 除HR+ HER2低抒发（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）东说念主群外，DB-06推测还纳入HR+/HER2 IHC＞0＜1+的患者。依据2023版 ASCO-CAP指南，HER2 IHC 0界说为：无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不圆善的、轻轻细胞膜染色。HER2 IHC1+的界说为：＞10%浸润癌细胞呈现不圆善的、轻微的细胞膜染色。本推测中HER2的检测在中心实验室进行。在本推测中，纳入的HER2 IHC＞0＜1+即IHC 0且伴有膜染色的患者被称之为HER2超低抒发 HER2 ultralow。关于这部分东说念主群，早在2021年SABCS公布的2期Daisy推测中就发现T-DXd存在一定的疗效，但那时样本量较小，本次DB-06共入组了153例ultralow患者，且为提前预设的亚组，左证力度更强一些。
图1. DB06推测联想
本推测共入组866例患者，其中HER2低抒发患者为713例，HER2超低抒发患者为153例。67.8%的患者在两线内分泌诊疗发扬后收受T-DXd诊疗，14.9%的患者在一线内分泌诊疗发扬后收受T-DXd诊疗。完结2024年3月18日，中位随访时候为18.2个月。
主要非常：HER2低抒发患者中的PFS。在HR+/HER2低抒发滚动性乳腺癌患者中，T-DXd比较设施化疗将PFS蔓延至13.2个月，镌汰疾病发扬或死亡风险38%（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001）。亚组分析露出，无论患者年齿、是否CDK4/6阻挠剂经治、既往内分泌诊疗线数、及肝脏滚动情况，PFS均一致获益。
图2. DB06推测中HER2低抒发患者的PFS已矣
在ITT东说念主群（HER2低抒发和HER2超低抒发）中，也不雅察到了统计学权贵且具有临床敬爱敬爱的PFS改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63，95% CI 0.53-0.75，P＜0.0001）。
图3. DB06推测中ITT东说念主群的PFS已矣
完结分析时，OS数据尚未熟练。但比较TPC，T-DXd在HER2低抒发东说念主群（HR=0.83，95% CI：0.66-1.05）和ITT东说念主群中（HR=0.81，95% CI：0.65-1.00）均已显败露OS获益的趋势。
预设的探索性分析露出，HER2超低抒发与HER2低抒发患者具有一致的PFS（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78）获益趋势。尽管OS数据尚不熟练（第一次中期分析时熟练度为34.9%），但从生活弧线上看，T-DXd比较化疗组仍是显败露积极的获益趋势，两组12个月OS率分别为84.0% vs 78.8%（HR=0.75）。
图5. DB06推测中HER2超低抒发患者的PFS和OS已矣
从DB-03到DB-04，T-DXd将抗HER2诊疗的范围进行进一步探索，从传统的HER2阳拓展到HER低抒发，DB-06又在HER2-ultralow东说念主群进一步探索，且已矣相似另东说念主惊喜：中位PFS蔓延了4.9个月（13.2 vs. 8.3个月），获益趋势和HER2低抒发东说念主群一致。该东说念主群诚然是预设亚组，但在统计学设定上仅为探索性非常，HR 0.78，95%CI：0.50～1.21，未行统计假定进修，其统计学权贵性不解确，异日还需要扩大样本量进行考据。ITT东说念主群的PFS和OS为次要非常，分拨了α值，后续期待OS的已矣。
安全性方面，T-DXd和TPC有筹画的中位诊疗时候分别为11.0个月和5.6个月，两组纵情诊疗有关不良事件（TEAE）、≥3级TEAEs、严重TEAEs的发生率均荒谬。T-DXd的安全性特征与既往推测一致，未发现新的安全性信号，其最常见的与停药有关的TEAE为肺炎（5.3%），其中3.5%由间质性肺病（ILD）引起。
DB-06推测标明，在比DB04推测更前方的诊疗中，T-DXd比较TPC为HR+/HER2低抒发滚动性乳腺癌患者带来了统计学上权贵且具有临床敬爱敬爱的PFS改善。HER2超低东说念主群的疗效获益与HER2低抒发东说念主群一致。未发现T-DXd新的安全性信号。
DESTINY-Breast06推测带来的启示
在HR阳性的乳腺癌中，HER2抒发是一个普通存在的抒发，HER2 Low（IHC2+/ISH、/IHC1+）占比60~65%，HER2-urtralow 占比20~25%。DB-06获得了相配喜东说念主的已矣，但在HR+晚期乳腺癌新式ADC药物的应用仍濒临一些主要问题：1.新式ADC药物应用在化疗前如故化疗后？2.怎么检测出这些相宜新式ADC药物诊疗的东说念主群？
针对内分泌耐药后新式ADC药物应该用在几线的问题，DB06 vs. DB04推测露出：T-Dxd对比化疗有PFS和ORR的明确上风，但T-Dxd对比化疗G3以上的毒性略高，并有致死性毒性。DB04中OS和QoL的数据充分，DB06中尚无OS获益，尚无QoL数据。抽象这些数据：若患者需疾病快速缓解，且在赞助化疗后终止较短时候内疾病复发，可计划将新式ADC药物应用在内分泌诊疗后、化学诊疗前；若患者肿瘤负荷较低，且赞助化疗后终止较万古候内疾病复发，可计划先行内分泌及化学诊疗后计划应用ADC药物。
关于HER2的检测问题，现存的HER2免疫组化检测门径是为了有用的将HER2过抒发远隔出来，在远隔HER2低抒发或超低抒发方面相对较差，故异日应该怎么检测这些患者的HER2水平将是咱们所濒临的另一个问题。异日可能会有新的检测时间对HER2低抒发及超低抒发进行检测，如讹诈检测HER2 mRNA的门径定量对HER2的抒发进行评估等。
此外关于HER2-ultralow病领悟诊上也需要提前心疼和准备起来，ultralow东说念主群目下混合在IHC 0中，无法被临床识别，在IHC 0施展中，注明是否伴有膜染色及相应的细胞比例，可能是咱们下一步要作念的。目下而言，出于临床诊疗的左证需要，将HER2-ultralow进行远隔是有必要的。临床前现实数据露出，T-DXd关于透顶不抒发HER2的肿瘤不具有抗肿瘤活性。要是这是的确则意味着：T-Dxd的抗HER2诊疗有下限，低于下限可能不可从T-Dxd的诊疗中获益。基于此，抽象DAISY推测，咱们目下较为详情的是HER2卵白抒发强度越强，新式ADC药物诊疗后果越好。针对HER2 ultralow的患者，基于T-DXd的旁不雅者效应作用机制，轻微的HER2抒发可能也能带来令东说念主悠闲的临床获益，但咱们仍有必要抵抗HER2诊疗的下限进行探索，不可无设施的不加远隔。
转头
DB-06推测是新一代抗HER2 ADC药物T-DXd在DB-04推测基础上，在HR+HER2低抒发和HER2-ultralow东说念主群的进一步尝试。与化疗比较，T-DXd在更前方的HR+ HER2低抒发滚动性乳腺癌患者中显败露具有统计学敬爱敬爱和临床敬爱敬爱的PFS获益，且HER2-ultralow东说念主群与HER2低抒发东说念主群获益一致。
依据和谄谀DB-06，在HR+HER2低抒发东说念主群不错参考最新版的ESMO-BC指南及CSCO-BC指南，更精确的选拔诊疗有筹画：一线CDK4/6i聚积内分泌诊疗6个月内快速发扬的患者，实时切换到T-DXd诊疗，而一线PFS大于6个月的患者，则在二线内分泌±靶向诊疗后切换到T-DXd诊疗。关于HER2-ultralow东说念主群，DB-06也接纳了明确的信号和启示不错从T-DXd的诊疗中获益，期待关于该东说念主群的更多音问。
巨匠简介
王殊 诠释
鑫系列第一季北京医学会乳腺疾病防治分会副主任委员
医学博士，主任医生。现任北京大学东说念主民病院乳腺中心主任，博士生导师。
中国临床肿瘤学会乳腺癌专科委员会（CSCO-BC）常委，中国抗癌协会乳腺癌专科委员会(CBCSG)常委，中华医学会外科学分会乳腺学组委员。
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参考文件：
[1]2024 ASCO LBA 1000
[2]Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023 Aug;29(8):2110-2120.
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